【真的】慢性疼痛会逐渐让人丧失斗志

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【流言】：8月1日在《科学》（Science）上发表的一项研究[2]表明，慢性疼痛可能会通过甘丙肽信号影响大脑的奖励回路，降低行为动机。
【真相】：确实有这样的研究。慢性疼痛会长时间的向会对多巴胺信号做出负反应的D2型多巴胺受体（DADR2）传递甘丙肽信号，从而抑制它们的活性，进而抑制后来行为动机的产生。
【论证】：随着医疗技术的发展和人文关怀的提升，慢性疼痛（chronic pain）开始成为医学界的关注热点。不仅人群中有10%至55%的人都在受其困扰[1]，而且慢性疼痛、欲望降低以及抑郁这些病症通常同时出现，大大削弱了患者的生活质量。8月1日在《科学》（Science）上发表的一项研究[2]表明，慢性疼痛可能会通过甘丙肽信号影响大脑的奖励回路，降低行为动机。这一发现在深入了解这些病症背后神经和行为学病理的道路上踏出了重要的一步，推动了相关医药的发展。果壳网就此对文章的通讯作者，斯坦福大学医学院精神疾病与行为科学系的罗伯特·马伦卡（Robert Malenka）教授进行了采访。
马伦卡介绍说，相比急性疼痛（acute pain），人们目前对慢性疼痛的了解相当有限。“急性疼痛的意义在于，它能限制或制止我们的行为，从而防止进一步受伤，并促进伤口愈合，防止今后收到类似伤害。而大量的研究已经表明，当疼痛（因为我们没治好背后的痛因，或者因为我们不能有效地止痛）转为慢性的时候，神经系统会出现一些适应不佳的变化，增加疼痛的强度。”马伦卡向果壳网解释道，“疼痛变强后，病人的思想和情绪会受到负面影响，最终出现抑郁的症状。”但对于这一切背后的分子和神经机制，人们了解地远不如锐性疼痛透彻。要想改善病人的生活，缓解诸如抑郁这些共病（comorbidity，指同时存在的主要疾病），必须还得从了解机制入手。

大脑中的奖励系统。图片来源：imgarcade.com
说到意识主导的行为，不得不提到大脑的奖励系统——它是一切行为动机产生的源头。在整合了某行为的付出和收益后，中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）中的多巴胺神经元以多巴胺为信号，“告诉”杏仁核（amygdala）和伏隔核（nucleus accumbens，NA）等脑区该如何回应。其中，伏隔核中的中棘神经元（medium spiny neurons，MSN）里，有的带有D1型多巴胺受体（DADR1），有的带有D2型多巴胺受体（DADR2），它们分别对多巴胺信号做出正反应和负反应，且在兴奋时都能分泌γ-氨基丁酸（GABA）来抑制下游神经元的活性，以此通过不同下游回路来调节动机[3]。这些神经元上还有各种对其它递质的受体，如是让各种因素参与并影响这个动机产生的过程。
为了观察小鼠在慢性疼痛下动机性的行为变化，研究小组准备了两种疼痛模型：一种是通过注射致炎药物，让它们的后爪发炎；另一种是通过损伤坐骨神经而带来神经痛。“这两个（经典的）模型都能代表刺激或创伤诱导的疼痛。”马伦卡说，“在这两个模型中，感觉神经系统变化的过程已被表明在结构上非常不同。我们想判断是否这两种机制迥异的慢性疼痛都能让动机性的行为产生相似的变化。”
他们发现，这些慢性疼痛中的小鼠虽然进食量和找食物的频率未受影响，在有食物奖励的任务中却表现出了近40%的动机衰退。止痛剂能改善它们对机械刺激的敏感，但却不能提升它们完成任务的兴致。这让研究小组排除了痛感对决策的直接影响，转而审视大脑奖励系统中出现的变化。果不其然，这些小鼠伏隔核核区的两种神经元在接受兴奋信号时，DADR2神经元做出的反应变弱了。而进一步的分析发现，这是因为突触后的DADR2神经元NMDA受体的反应变慢了，而AMPA受体也随即变少了——这类离子通道型的受体能左右神经元是否“放电”。
可这又是为什么呢？这个团队将目光锁定在了神经递质甘丙肽（galanin）上。马伦卡指出：“先前有研究报导甘丙肽系统的遗传多态性（genetic polymorphism）与慢性疼痛的共病的发展有关。”遗传多态性通常会降低所在基因的“功用”，而与甘丙肽多态性相关的，不仅有共病发展上的差异，还有伏隔核的异常活性。他补充道：“在一些啮齿类慢性疼痛的模型中，有研究表明甘丙肽受到了调控，而直接向大脑注射甘丙肽会减少我们在研究所测试的行为。”

甘丙肽信号会减少伏隔核核区（NAc）中DADR2神经元上的AMPA受体，该神经元将更不容易产生动作电位，随之小鼠的行为动机会下降，不会为了更多的食物奖励而完成任务。图片来源：
More pain; less gain
Howard L. Fields
更进一步的实验表明，不仅伏隔核的这些神经元上游正好有分泌甘丙肽的神经元，而且之前发现的NMDA受体反应的延迟也是甘丙肽作用的结果。更有趣的是，如果他们去掉甘丙肽，或者去掉DADR2神经元中的甘丙肽受体，之前观察到的动机下降行为就会消失。种种这些迹象都表明，慢性疼痛正是通过向DADR2神经元长时间传递甘丙肽信号，从而抑制它们的活性，进而抑制后来行为动机的产生。
这项研究不仅发现了与行为动机相关的另一条新神经通路，而且还对将来慢性疼痛疗法的开发提供了理论指导。马伦卡教授表示，病人们对疼痛感受和反应上的差异，将是他们下一步工作的内容：“这种多变性也适用于我们的研究——那些观测到的疼痛引发的突触变化会影响行为，但影响的程度会有差别，对此的回应也会不同。我们研究的下一步将是探究这种多变性。”

程俊逸

我会有这样的爱情全世界在我眼中这时分为两半：一半是她，那里一切都是欢喜，希望，光明；另一半是没有她的一切，那里一切是苦闷和黑暗。